南明区境演变历经元明清。元属顺元宣慰司。明初隶贵州宣慰司,隆庆三年(1569年)建贵阳府后,今区境属贵阳府管辖。万历十四年(1586年)置新贵县,区境隶新贵县。清康熙二十六年(1687年)置贵筑县,区境属贵筑县。民国3年(1914年),成立贵阳县,区境隶之。民国30年(1941年7月1日),成立贵阳市政府,区境属市政府管辖。民国33年(1944年11月)全市划分为九个区,设区公所为区一级行政组织。一至五区为城区,六至九区为郊区。今南明区行政区划范围属第四、五、六、八区。1949年11月15日贵阳解放。同年11月22日,贵阳军事管制委员会成立,23日,贵阳市人民政府成立,25日接管区境内原贵阳市第四、第五区区公所。
1950年5月,为适应城市管理与建设需要,贵阳市重新划定市区,将全市划为7个区,原四、五区改划为新三、四区,并建立“贵阳市第三区人民区公所”和“贵阳市第四区人民区公所”。1950年9月1日,改为贵阳市人民政府第三、四区公所。1951年9月15日,区公所撤销,建立贵阳市第三、四区人民政府,为县一级政权机关。1953年6月,第三、四区合并为第三区、由第三区人民政府领导,原第四区人民政府撤销。1955年5月,在第三区人民代表大会第三次会议上,选举成立贵阳市第三区人民委员会(简称区人委),行使原区人民政府的职权。1955年8月,第三区更名为南明区。1967年4月,成立毛泽东思想贵阳市南明区革命委员会,8月,改称南明区革命委员会。1981年11月,撤销南明区革命委员会,成立南明区人民政府。2000年,辖区行政区域划分为2个乡、11个行政村、15个街道办事处,139个居民委员会。2009年全区辖4个乡(2009年初小碧、永乐两乡划入)、29个村、15个街道办事处、141个居民委员会,总面积209.34平方公里。2012年开展基层管理体制改革工作将15个街道办事处调整为18个社区服务中心。2014年全区辖4个乡和19个社区服务中心(小碧乡、龙洞社区、见龙社区及永乐乡罗吏、柏杨2个建制村和云关乡云关、木头2个建制村先后委托贵州双龙航空港经济区管理)。